上周，“袁来如此”专栏根据已发表的文献资料，对评估药物临床前PK/PD时，开发和选择LBA方法的策略作初步介绍（袁来如此 | 大分子生物分析概论（十三_上）：临床前LBA方法开发的策略）。本期将延续上期内容，重点就ELISA方法在分析平台间转移、分析大数量样本和仪器故障、实施样本分析的最佳实践三个具体问题进行探讨。“袁来如此”专栏系广州九游会J9医药微信公众号打造的科普学术专栏，内容均为九游会J9医药药物研究中心资深科学顾问袁智博士原创。分析方法的开发 支持药物发现的生物分析部门是首次开发生物分析方法的地方，这是在准备好分析方法进行样本分析之前，时间消耗最多的阶段。 在开发分析方法时，需要考虑的主要要点是了解需要分析哪些样本基质、可用的样本体积和所需的灵敏度。此外，基于参考研究，需要了解药物在基质中的预期浓度（expected matrix concentrations），以及分析具有多个给药剂量的样本所需的定量范围。 在早期阶段，大多数方法都以“符合其用途”（fit-for-purpose）为目标，但随着药物项目的进展，分析方法的严格/严谨程度会增加。方法开发的最低要求是筛选出最佳工作试剂（best working reagents）；确定最低要求的稀释（minimum required dilution，MRD;用于PK样本分析）或平行性范围（对于PD；在替代基质中制备的标准曲线）；确定定量范围，准确度和精密度的要求。不清楚时，最好参考内部指导文件和发表的文献以开发最佳的方法，检测平台的选择必须基于最终目标和在该平台上开发方法的容易程度。 此外，在某些情况下，需要测试该分析方法的耐受性，以及待测物的分子完整性，以相应地开发相关分析方法。Tolerance评估 如果大分子药物是针对血液循环中的可溶性配体，开发生物分析的主要挑战是建立靶标和药物的耐受性测试（tolerance assays）。 针对可溶性配体的药物可在样本基质中的产生多种分子物种（multiple molecular species）：游离的配体、结合的配体、游离的和结合的药物。根据药物开发阶段和项目的需求，药物开发团队可能对游离的，结合的，或总（游离+结合）的靶标和药物感兴趣；因此，需要开发多种生物分析方法，以定量这些待测物（见扩展阅读#3）。找到适合每种测试的试剂对（reagent pair）， 并充分了解结合动力学和平衡（binding kinetics and equilibrium），对于达到最佳检测性能是至关重要的。 值得注意的是，在测量靶标或药物的结合形式时，测试试剂可能会干扰结合的靶标/药物的某个部分（完全表位阻塞或立体阻碍/complete epitope blocking or steric hindrance），从而影响所测定的浓度。进行tolerance assessments有助于选择正确的试剂。此外，通过基于surface plasmon resonance（SPR）进行表位映射（epitope mapping）研究，有助于在选择试剂对（reagent pair）时做出明智的决策。基于SPR的实验研究，对于筛选具有非竞争表位的试剂，特别是在选择对药物或靶标耐受的试剂的时候，可能是价值极高的。分子完整性 一些新颖的生物药，如融合蛋白药物，双特异性和多特异性生物药能够提供更高的靶向选择性和更长的血浆半衰期，但也存在更复杂的问题，如蛋白降解（proteolytic degradation），亚单元剪裁（subunit clipping），体内脱酰胺（deamidation）或氧化（oxidation），可能会影响这些药物的安全性和有效性。 详细表征并定量不同的分子物种（molecular species）可以极大地有助于设计稳定的药物构造（constructs）。 在这种情况下，仅靠免疫测定方法是不够的。 需要其它正交（orthogonal）的生物分析方法，如Western blots，LC-高分辨率质谱法（完整蛋白的/intact LC-MS或top-down LC-MS）和hybrid LBA/LC-MS（基于特征肽免疫亲和性捕获LC-MS/MS或bottom-up LC-MS），来回答与分子完整性相关的所有问题。 目前看来，免疫分析（Immunoassay）是这3个平台中最灵敏的（如使用Simoa™平台时），可以通过differential assays来评估配体构象的完整性（conformational integrity），并在一定程度上，评估其功能完整性（functional integrity）。 Intact LC-MS可以提供基质中不同分子物种相对丰度的综合信息，但它的灵敏度较差。最近使用intact LC-MS，努力提高了单克隆抗体定量的灵敏度。然而，它们对融合蛋白等不太稳定的分子的适用性尚在测试中。新一代的Orbitrap质谱仪应该有机会在完整蛋白定量方面提供更多可能。多肽LC-MS可以特异性地定量来自一个分子不同区域的多个肽段，但不能提供蛋白质构象的信息。因此，需要根据项目需要结合使用这些分析技术。若干问题的探讨 限于篇幅，本文只探讨3个议题，对其它相关问题感兴趣的读者请阅文末的参考文献。将ELISA方法转移到其它分析平台 在开发临床前LBA分析方法时，ELISA可能是首选的方法，因其简单性，低成本，并且不需要专门的仪器设备。但是，如果ELISA方法不能满足灵敏度和稳健性要求时，特别是对GLP毒理/毒代研究而言，需要在一个CRO实施该研究时，往往需要将一个ELISA方法转移到MSD或者GYROS平台至上实施。MSD 从ELISA转移到MSD平台相对简单；当使用特定抗体对的ELISA方法无法到达所需要的灵敏度时，会经常实施这样的转移来减少基质效应，提高灵敏度或增加定量动态范围。然而，就像其它方法转移一样，试剂的差异和不同的修饰（modifications），如ruthenium或生物素标记，可能会影响方法的效能。因此，虽然可以在MSD上重新使用已有的抗体对和测试格式，但将需要调整校准品（Cs）和QCs的浓度，并充分验证新的方法。Gyrolab 在理想的情况下，需要小体积样本或半自动化的分析方法应当直接在Gyrolab平台上开发。如果一对抗体（antibody pair）可用于相同的捕获-检测组合，则将ELISA方法直接成功地转移到Gyrolab上的可能性更大； 尽管可能需要重新优化，以提高灵敏度和/或扩展动态范围。 重新优化包括测试抗体对的组合；调整抗体浓度，以最大化灵敏度和动态范围；测试选择性，以尽量减少MRD；以及重建动态范围和QC水平。在转移方法到Gyrolab平台的时候，修改试剂，如使用生物素（biotin）或荧光标记，也会影响测定性能。在任何情况下，都需要在此平台实施完全的方法验证。 BIAcore BIAcore和ELISA之间的差异太大，不能直接转移分析方法；因此，需要进行方法的再开发，和全面的方法验证。 由于BIAcore是一个基于流体的系统，因此不宜直接与基于固相（例如，微孔板）的免疫测试方法进行比较。需要进一步开发BIAcore方法，例如芯片的固定（immobilization）和再生条件，用于固定和再生缓冲液的试剂，试剂的稳定性，确定标准品和质量控制样品，以及配体结合测试（LBA）方法的其他方面。 Luminex 如果以Luminex格式定量单个待测物，则从ELISA格式的方法转移在测试方法的布局方面非常简单，尽管需要制备，评估和验证新的试剂（例如，dye-coated beads，荧光标记的检测抗体）。有时，在洗涤步骤中需要额外的微孔板（真空或磁珠板）。如果需要将多个ELISA方法组合并转移到一个Luminex方法（由于其multiplexing功能），则需要进行额外的研究；并且，优化方法参数可能需要更多的方法开发时间。总体而言，必须全面验证单通路和multiplex格式的Luminex方法；ELISA方法中使用的条件有助于确定开发Luminex方法的格式和抗体对。 分析大数量样本和仪器故障MSD 对于在MSD上的样本分析，校准品（Cs）和QCs的位置通常与ELISA的位置相同。另一方面，值得注意的是：对微孔板一次只读取四个孔的数据，而且在施加电压后只能读取一次。因此，如果发生仪器故障，可能无法测定整个校准曲线；或者取决于微孔板设置（plate set-up），可能缺少一组QC的一部分，这通常发生在水平设置（horizontal set-up）中。对于垂直设置（vertical set-up），更有可能获得校准品和第1组QC，而不是第二组QC。在这两种情况下，将需要重新读取整个微孔板。如果仪器发生故障，而且读数缓冲液已添加到微孔板中，则可能需要重新分析（re-assay）样品，因为检测信号会随时间显著地减少。Gyrolab 通常，一个分析运行被定义为一个CD，在每个CD上都放置有校准品和 QCs。如果放置在不同CDs上的QCs的精密度和偏差符合接受标准，则在无人值守的运行中处理的最多五张CDs的系列可以定义为一个单次运行。 这需要测试和评估一个给定的格式是否满足上述接受标准，因为这取决于能否快速捕获待测物的和试剂的稳定性。 需要将接受标准应用于每个CD，这意味着具有失败的QCs和/或失败校准曲线的CDs会被拒绝，而来自同一个多个CD运行中的其它CDs可以通过。如果含多个CD的运行仅有一条标准曲线，并且此曲线不符合接受条件，则此多个CD的运行的所有数据将被拒绝。由于多个CD运行的风险，故应在方法验证时，需要对样品分析时的校准曲线和QCs设置进行评估。在任何情况下，每个CD都必须含有QCs。 如果在运行过程中怀疑针头故障，例如，观察到结构之间（inter-structure）高的CVs，则需要使用供应商提供的仪器日常维护测试方法，测试液体处理装置的性能。故可以识别不符合接受标准的样本，校准品或QCs所使用的针头，并可以在未来的运行中重新分析。液体处理装置有10个针头，分析数据指明了用于转移某一样本的针头。 一些较新的LBA分析平台，包括Gyrolab，提供比ELISA更宽泛的动态范围。尽管如此，仍建议使用相同数量的校准品和 QCs（在每个CD/微孔板的每个QC级别重复两次）进行验证（LLOQ，LQC，MQC，HQC，ULOQ）和样品分析（LQC，MQC，HQC），如同对ELISA方法建议的那样。Luminex 常见的做法是设置板中（in-plate）校准品，并重复（duplicate）分析校准品和样本。校准品的范围通常比 ELISA的范围更宽，以适应各种待测物浓度，并确定每个待测物的校准曲线和QCs响应。值得指出，对于另一种待测物，校准曲线上的锚定点可能不一样。 如果仪器在运行中失败（即，产生一个部分运行partial run），只要相关校准品和QCs成功完成且可以接受，则仍然可以使用已分析样本的数据。与某些顺序测定平台（sequential platforms）相比，这不太令人担心；而在那些顺序平台上，只有有限的QCs位于相对较大量的样本之间；这样的话，就可能没有足够的QCs来判断许多样本分析的结果是否有效。BIAcore 该平台与RIA一样，系列式地（in series）分析样品，并使用微孔板加载样本。因此，有两种方法可以运行 BIAcore 样本分析。与 ELISA一样，按96孔，设置校准品和QCs；或者将两个板（或更多）可以作为一个整体来运行：在开始时，分析校准品，并且在整个样本分析中穿插几组QCs。产生部分运行结果的原因，可能是由于仪器故障；也可能是由于未知原因导致QC失败。应根据发生的情况和时间处理仪器故障。在由于未知原因导致QC失败的情况下，当两组已接受的QCs之间的所有样本都需要重新分析时，可以使用bracket approach，如表3所示。表3. Biacore样本分析设置 总体而言，如果40%或更多个QC失败，则必须重新分析，在可接受的最后一组QC之后的，所有样本。只有在运行开始时的一组QC都通过了的情况下，才能接受第一组样本的分析结果。如果QC的成功和失败是零星的（sporadic），则整个样本分析运行失败，必须进行原因调查。RIA使用类似的方法，系列式地分析一组试管。实施样本分析的最佳实践 1.在方法开发的过程中，最好消除残留（carry-over），而不是在样本分析中加以计算校正。 2.对于每个平台，应使用短期稳定性数据来确定每次运行的持续时间，以确保样本稳定性。 3.一个分析运行不限于96个数据点（校准品加样本）；例如，对于基于不同硬件支持，如CD和/或系列运行[run in series]，如RIA，BIAcore，Erenna®，和 Gyrolab的平台。 4.在分析运行开始时，首先分析标（校）准曲线；之后，以合理的频率在运行中间隔地分析QCs，以验证该分析平台上的结果。取决于如何定义一个分析运行，可以在每个固体支持（solid support）上设置校准品，也可以设置在一个微孔板/CD上；之后是QCs间隔的一系列样本。无论一个分析运行是如何定义的，应当有规律地多次分析QCs，以确认运行内的精密度。 5.只要在方法验证期间确定的%CV在可接受的范围内，例如，小于或等于目前能够接受的15%（对小分子而言），则可以进行单个样品分析，并采用最严格的接受标准。如果运行超过多个固体支持，则%CV标准指的是重复（duplicate）运行的QCs，和包括多个固体支持的运行内精密度。 6.对于方法转移，在更改分析方法的平台或格式时，大多数平台需要重新验证；即便是部分验证也可能错过对一些关键参数的评估。因此，建议对样本分析方法进行完整的重新验证。 7.Multiplexing：建议尽可能在待测物的混合物中，验证每一个待测物。在样本分析期间，如果一个待测物的分析失败，则应重新分析所有样本，并屏蔽先前合格待测物的分析结果。总结与前瞻 总之，大多数药物发现阶段的PK/PD免疫分析可以在MSD或Gyrolab平台上进行。Gyrolab还具有运行时间短，样本体积小和自动化，等附加优势，因此对临床前生物分析极具吸引力。无论分析平台如何，本文强烈建议，在最终所需分析方法的同一平台上，筛选试剂和评估方法的性能。在另一方面，超高灵敏度和multiplexing平台是特殊的应用平台，通常不能对试剂进行高通量筛选。因此，可以首先在ELISA，MSD，Gyrolab或BIAcore（SPR技术）平台上对试剂进行筛选，然后在相关特殊平台上优化并最终建立相关方法。Simoa™平台因其超高灵敏度（可以使用微量样本体积）和自动化操作，在相当的程度上可以替代Gyrolab平台，用于临床前PK样本分析。 针对可溶性靶标的新药项目，需要在方法开发的开始，就利用BIAcore平台使用的SPR技术来克服耐受性（tolerance）问题。选择分析平台时，应当牢记最终目标。虽然获得完美的方法参数是最理想的，但就检测方法的局限性和项目需求而言，需要切合实际；因此，需要有愿意在使用的样本体积或分析运行的时间，等参数上，做出妥协，以满足整体需求。与项目团队良好的沟通有助于确定相关工作的优先级别，满足对分析方法的需求并满足相关时间表。当项目的目标预期发生变化时，需要对分析方法的格式保持足够的灵活性，以便在不同的分析平台之间，轻松地转移分析方法。 每个平台在检测试剂，如Sulfo-tag、horseradish peroxidase（HRP或其他酶）方面，差异最大。因此，试剂的生物素化（biotinylation），当与各自对应的链球菌蛋白标记的试剂（streptavidin-tagged reagents）一起使用时，可以实现分析方法在这些平台之间的无缝转移。在需要将捕获试剂生物素化的平台（Gyrolab）上，这些生物素化的试剂可以作为捕获（capture）使用。无论是分析针对可溶性靶标的药物的游离的，还是结合的百分比，或是分析复杂分子的分子完整性，都应当利用免疫测试方法的多功能性（versatility），并相应地考虑合适的分析平台。虽然免疫分析领域正在迅速发展，但LC-MS等正交性生物分析平台也在平行地发展，有时可以作为免疫分析方法的补充。因此，充分了解正交分析平台，并及时向这些平台的团队提示研究方向，将有助于项目的成功。后续文章将介绍相关进展，敬请关注。特别声明 本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道, 不涉及任何保密信息。 参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。 参 考 文 献1. 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吃饭时来点儿酒，似乎是很多人聚餐的标配。大多数人对喝酒的认识，就像饭后来一杯酸奶那么平常。近日，《柳叶刀&middot;肿瘤学》上一项最新研究发现，2020年全球大约有74万例的新发癌症因饮酒所致。之前已有大量研究显示，饮酒可能通过多种机制增加癌症风险。具体来看，饮酒与某些类型癌症有着更强关联。喉癌：约30%的新发喉癌与饮酒有关。2013-2016年，饮酒共导致约1.5万人患喉癌；而男性喉癌患者人数约为女性的8倍。此外，11.1%的结直肠癌、10.5%的肝癌和7.7%的食管癌，也与饮酒相关。相比于以往的相关研究只限于细胞系，这次的研究用了小鼠模型，并直接给小鼠注射了5.8g/kg剂量的酒精，实验中用到了醛脱氢酶基因（醛脱氢酶是酒精代谢的主要酶，也就是解救酶）敲除的小鼠，经过比较，酒精处理过后，基因敲除的小鼠确实在DNA损伤等方面与正常小鼠有差别。 此外，酒精还具有成瘾性，饮酒后人的思维判断能力下降，发生工伤事故、暴力行为等的几率增加。研究证实，22%的工伤与饮酒有关，43%打斗受伤者体内酒精浓度较高。《柳叶刀》2018年发布研究报告显示，全球有24亿当前饮酒者（在过去12个月内饮酒），其中女性约占25%，男性约占39%。要想控酒、戒酒，最重要的是学会自律，中国《中国膳食指南》建议，成年男女每天摄入酒精不得超过25克和15克。男性每天最大饮酒量是啤酒1000毫升、葡萄酒250毫升、38度白酒1两半、52度白酒1两；女性则为啤酒700毫升、葡萄酒200毫升、38度白酒1两、52度白酒6钱。关于九游会J9医药 临床研究服务：九游会J9医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，九游会J9医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。拥有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。<strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; color: rgb(51, 51, 51); font-family: -apple-system, BlinkMacSystemFont, " helvetica="" neue",="" "pingfang="" sc",="" "hiragino="" sans="" gb",="" "microsoft="" yahei="" ui",="" yahei",="" arial,="" sans-serif;="" font-size:="" 16px;="" letter-spacing:="" 0.544px;="" overflow-wrap:="" break-word="" !important;"="">九游会J9医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。

今天上午（7月22日），乙肝1类新药NCO-48F项目阶段性成果及后续临床研究方向专题研讨会在九游会J9医药总部顺利举行。南方医科大学南方医院感染内科主任侯金林教授、广东华南新药创制中心首席科学家张克坚教授、丰诚集团副总经理何伟建、南方医院感染内科梁携儿博士、广东集宝医药技术有限公司总经理范富林、九游会J9医药董事长王廷春、副总经理谭波、韩宇萍及NCO-48F项目相关负责人出席会议并参与讨论，发明人研发团队在美国通过视频参加了会议。目前，NCO-48F项目Ⅰ期临床试验正在侯金林教授（项目总PI）指导下顺利开展中，为了更好地适应关于新药研发临床价值为导向的政策要求以及市场差异化竞争，本次研讨会将如何设计该项目的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究方案作为核心议题。侯金林教授现场分析了当前全球乙肝新药临床研究现状和大数据，为NCO-48F后续临床研究的设计指明了方向。张克坚教授则在会上就国家药监局发布的关于新药临床价值和临床需求的相关新政进行了解读，并对NCO-48F项目的申报策略、药物规格以及如何体现药物临床优势发表了自己的见解。会议在热烈的研讨中结束，各方围绕就如何更好发挥NCO-48F新药疗效以及如何开展后续临床研究给出了专业中肯的建议。何伟建在会后表示，作为申办方，丰诚集团充分相信南方医院和九游会J9医药的团队实力，全力支持和配合临床试验方面的各项工作，并协调好与美国团队的紧密协作。

昨天（7月21日），2021米思会在昆明举行。会上，医药健康领域的数据信息服务平台米内网发布了2020年度中国医药工业百强系列榜单，九游会J9医药榜上有名，入选2020年度中国CRO（含CDMO）企业TOP20排行榜。“2020年度中国医药工业百强系列榜单”分为“中国化药企业TOP100排行榜”、“中国中药企业TOP100排行榜”、“中国CRO（含CDMO）企业TOP20排行榜”、“中国医疗器械（含IVD）企业TOP20排行榜”、“中国生物医药（含血液制品、疫苗、胰岛素等）企业TOP20排行榜”5大子榜单，共计包括恒瑞、石药、迈瑞、百济神州等260家行业领军品牌上榜。九游会J9医药作为国内领先的CRO公司，凭借其综合实力成功登上“2020年度中国CRO（含CDMO）企业TOP20排行榜”。据介绍，该系列榜单评选聚焦医药工业企业创新驱动力和专业推广力，创新驱动力主要从企业研发投入R&D综合指标进行评判，专业推广力则重点根据临床医生和患者的最终选择需求所决定的终端定量数据来刚性定义，最终结合米内网独家的三大终端六大市场终端数据进行定量分析。九游会J9医药相关负责人表示，获此殊荣是行业同仁对九游会J9医药的高度肯定与认可。作为国内领先的CRO公司，九游会J9医药将充分发挥自身在CRO领域近20年的深耕优势，全面拓展创新药CRO服务产业链布局和国际化发展，进一步做大做强，为医药产业创新发展贡献力量。